剖析 | 我國藥用輔料政策與歐美日輔料管理製度解析

2015 年8 月9 日國務院發布《關於改革藥品醫療器械審評審批製度的意見》( 國發〔2015〕44 號)明確提出實行藥品與藥用包裝材料 、藥用輔料關聯審批 ，將藥用包裝材料 、藥用輔料單獨審批改為在審評審批藥品注冊申請時一並審評審批 。2016 年8月10 日國家食品藥品監督管理總局(CFDA ，簡稱“總局”) 發布了《總局關於藥包材藥用輔料與藥品關聯審評審批有關事項的公告》(2016 年第134號)( 以下簡稱134 號文) ，隨後發布了《總局關於發布藥包材藥用輔料申報資料要求( 試行) 的通告》( 2016 年第155 號) 。從此我國藥用輔料的注冊從單獨審評審批( 批準文號管理) 正式改革為關聯審評審批的管理模式 。關聯審評審批流程圖見圖1[1] 。

藥用輔料實行關聯審評審批是加強藥用輔料安全監管的嚴峻形勢與簡政放權 、簡化審批事項的時代要求碰撞產生的新的監管形式 。在對藥用輔料進行技術審查時與相應的藥物製劑相關聯 ，可以將藥物製劑與輔料作為一個整體 ，需要對整個藥物輸送係統進行安全 、有效 、質量可控的評價 。新製度的實施將過去孤立 、分散的藥用輔料與其關聯的製劑統一在一個平台上管理 ，提高了對藥用輔料的技術要求 ，將從整體上提升我國藥品質量 ，有助於實現我國政府“最嚴格的監督”施政理念[2] 。製劑研發和申報不再局限於輔料必須取得批準文號 ，有助於製劑企業全球化選擇輔料 、促進製劑的研發 ，將對我國製劑產業的研發 、生產和監管產生積極的影響 。

目前實行的關聯審評審批製度與ICH 成員國實行的輔料管理製度有所不同 ，對我國輔料行業和藥品研發生產將產生較大影響 ，在製度具體實施過程中也將麵臨一些問題和挑戰 。因此 ，本文將對這些問題進行探討 ，並結合國外輔料監管模式 、我國輔料和製劑發展的國情以及中國藥典2015 年版的實施等方麵 ，為我國輔料監管提供建議和思考 。

1 藥用輔料關聯審評審批製度與注冊管理製度的比較

關聯審評審批與注冊管理相比 ，兩者有以下不同點：①申報階段 ：輔料注冊管理製度下，輔料可以獨立於製劑單獨申報 。通常是輔料申報在前 、製劑申報在後 ，製劑申報時提供輔料的受理通知書或批準證明文件 ；輔料關聯審評審批製度下 ，製劑申請臨床試驗或生產許可時提供所用輔料的相關信息 ，而輔料隻能在相關聯的製劑的注冊申請獲得受理後才可以申報 ，不能獨立於製劑單獨申報 ，強調“用到再報” 。②現場核查和注冊檢驗 ：輔料注冊管理製度下 ，無論是由CFDA 批準的輔料還是由省級食品藥品監督管理部門批準的輔料 ，均需要進行現場核查和注冊檢驗 ；輔料關聯審評審批製度下 ，強調風險管理 ：高風險的輔料需要現場核查和注冊檢驗 ，非高風險輔料要求提供連續生產的3 批產品的檢驗報告書 ，CFDA 藥品審評中心( 簡稱“藥審中心”) 在技術審評期間可基於風險評估要求開展現場核查 。③審評階段 ：輔料注冊管理製度下 ，強調單獨審評 ，不與製劑的注冊相關聯 ；輔料關聯審評審批製度下 ，強調輔料的審評審批與藥品注冊相關聯 ，在審評時將輔料和藥品作為一個整體進行技術評價 。④審批階段 ：輔料注冊管理製度下 ，強調單獨審批，批準後給予輔料批準文號 ，與製劑的注冊無關 ；輔料關聯審評審批製度下 ，輔料批準與否依賴於製劑 ，隻有相關的製劑的生產申請獲得批準後輔料才給予核準編號 。⑤注冊管理級別 ：輔料注冊管理製度下 ，新藥用輔料 、進口藥用輔料由總局批準注冊 ，已有國家標準的藥用輔料由省級食品藥品監督管理部門批準注冊 ；輔料關聯審評審批製度下 ，均由藥審中心關聯製劑進行技術審評 。

注冊管理與關聯審評審批相比 ，前者強調“獨立申報 、單獨審評審批” ，而後者強調“用到再報 、關聯審評審批” 。除此之外 ，兩者的本質基本相同 ，即均要求進行技術審評和審批 。對比表見表1 。

2 我國藥用輔料關聯審評審批製度與ICH 成員國輔料管理製度的對比

2.1 美國

美國輔料實行藥物主文件(drug master file ，簡稱DMF) 管理 ，DMF 分為5 類 ， 其中第Ⅳ 類為藥用輔料 、著色劑 、香料 、香精 ，或生產這些物質的原材料[3] 。美國法律並不強製要求必須提交DMF 文件 ，提交與否完全由輔料持有人自行決定 。FDA 不會獨立地審評DMF ，也不會批準或不批準DMF[ 4] 。FDA 實行DMF 的目的有兩個 ：一是為DMF 持有人保密 ，例如生產工藝 ；二是允許FDA審評人員在審評藥品的IND 、NDA/ANDA 申請 、上市後的補充申請時查閱DMF 資料以支持該藥品相關申請[3,5—6] 。

DMF 提交之後FDA 進行形式審查( 2 ～ 3周) ， 審查合格時FDA 會向持有人發出確認函(acknowledgement letter) ，告知DMF 號 ，此時該DMF 為“active( 激活)”狀態 ；若形式審查不合格 ，FDA 會告知缺陷[3] 。

2.2 歐盟

與美國FDA 的管理方式不同 ，歐盟原料藥實行active substance master file(ASMF)( 原來叫European drug master file ，EDMF)[7] ，對輔料並未實行DMF 管理製度 。對於歐洲藥典已收錄的輔料 ，申請人可向歐洲藥品質量管理局(European Directorate for Quality Medicines ，EDQM) 遞交資料申請歐洲藥典適用性證書(certificate of suitability ，CEP) ，獲得批準的品種可以在數據庫中查詢[ 8] 。對於新藥用輔料或歐洲藥典之外的輔料 ，歐盟沒有單獨的審批途徑 ，而是將輔料作為製劑的一部分 ，與製劑的上市申請(marketing authorisation ，MA) 一並提交 、審評 。製劑上市許可申請材料中關於輔料的具體要求見EMA 的指南《藥品注冊上市許可申請材料中對輔料的要求》(Guideline on Excipient in the Dossier for Application for Marketing Authorisation of a Medicinal Product) 。對於新輔料 ，所要求提交的技術資料同原料藥[9] 。

2.3 日本

日本藥用原輔料主文件製度(master file system ，MF) 始於2005 年4 月日本《藥事法》的修訂[ 10] ，MF 的類型包括原料藥 、中間體 、醫藥產品材料 、新輔料和新的預混輔料 、醫療器械材料以及容器/ 包裝材料 。與美國的DMF 製度基本相同 ，在日本MF 也不是強製要求的 。提交MF 後形式審查滿足要求即可給予MF 登記證 ，隻有用到該MF 的製劑的申請進行審查時才會啟動對該MF 的審查 ，因此具有MF 登記號並不表示日本藥品與醫療器械管理局(Pharmaceuticals and Medical Devices Agency ，PMDA) 已對該文件進行了技術審查 ，MF登記證也並不是意味著被批準 。日本的MF 資料分為公開部分和保密部分[11] 。

2.4 我國輔料關聯審評審批與ICH成員國輔料管理製度的區別

我國實行的關聯審評審批與ICH 成員國 ，尤其是美國和日本的DMF/MF 製度相比最大的區別主要有以下幾點 ：①我國關聯審評審批是強製的 。②我國輔料的申請依賴於製劑的申請 。③我國輔料會在製劑獲得批準後獲得核準編號( 類似於之前的批準文號) 。④我國輔料關聯審評審批製度適用於所有輔料 ，未將新輔料與已上市製劑中使用或中國藥典收載的輔料進行區別對待。對比表見表2 。

3 我國實行輔料關聯審評審批麵臨的挑戰

3.1 可能會影響國產輔料企業的積極性和配合度

134 號文件強調“用到再報” ，對於製劑企業來說 ，可選擇使用的輔料的餘地更大 ，有利於製劑的研發生產 。但要求製劑的臨床申請或生產申請的申報在前 ，獲得受理後所關聯的輔料才能申報 ，輔料企業不能單獨申報 ，沒有了自主性 ，可能會影響輔料企業的研發 、生產積極性 。且新的《藥用輔料申報資料要求( 試行)》對輔料的技術要求更為嚴格 ，可能會出現部分輔料企業難以達到新的輔料申報資料要求 ，存在藥審中心技術審評通不過的風險 ，輔料企業可能趨於保守 ，隻保留已上市製劑的客戶，而不願與新申報臨床或新申報生產的製劑客戶合作 ，這樣將不利於藥品的研發和輔料行業的持續健康發展 。尤其是申報臨床試驗的新藥，因輔料用量很少 ，在若幹年製劑批準上市後才能大宗采購輔料 ，輔料企業可能會更不重視和配合製劑企業進行關聯審評審批 。

3.2 可能會影響進口輔料企業的積極性和配合度

134 號文對已上市/ 未上市製劑和國產/ 進口製劑的要求不同 ：①對於已上市製劑 ，無論所用輔料的批準證明文件是否到期都可以繼續使用 ；對於未上市製劑的臨床試驗或生產申請 ，則需要所用到的輔料在批準證明文件到期後或自2018 年1 月1日起提交申報資料 ，以便與相關聯的製劑關聯審評審批 。②國產製劑所用的輔料需要進行關聯審評審批 ；進口製劑所用的輔料不需要進行關聯審評審批 ，僅隨製劑報送輔料的質量標準和檢驗報告即可 。

3.3 未明確輔料變更相關規定和技術要求 ，不利於輔料持續提高質量

在實際情況中 ，輔料發生了工藝 、質量變更等往往不會通知製劑企業 ，製劑企業難以評估輔料變更對製劑的影響 。盡管134 號文提到了藥品注冊申請人應及時掌握輔料的變更情況 ，並對變更帶來的影響進行研究和評估 ，但未明確輔料變更的具體申報流程和技術要求 。現在輔料企業無法申報變更的補充申請 ，不利於變更的實施 。134 號文也未明確輔料報送相關資料後 ，藥審中心如何啟動對變更資料的審評 ，例如是否必須在相關聯的製劑的補充申請提交後才能受理和審評輔料的補充資料等 。

4 關於完善我國輔料管理的建議

正如孫會敏等提出的“藥品出現問題的影響是一個點 ，輔料問題出現的影響是一個麵”[12] ，藥用輔料的質量問題往往會引起整個藥品行業的係統性風險 ，其質量關係到所有藥品的安全性 ，因此必須高度重視輔料的科學監管 ，同時 ，在科學監管中要注重結合我國國情以及輔料行業健康可持續發展的需要 ，完善相關監管措施 。

4.1 建議從保護輔料企業的積極性角度出發 ，允許輔料企業自行提交申請資料

縱觀美國 、歐盟 、日本的輔料管理 ，均是輔料企業隨時可以提交DMF/MF 或CEP 認證 ，不受製劑申報與否的約束 。因此 ，為保護輔料企業的積極性 ，建議我國允許輔料企業自行提交申請資料進行備案 ，做到“隨時申報 、用時再審” ，而不是“用到再報 ，報了再審” 。為了鼓勵藥品研發 ，建議製劑在申報臨床時無需關聯輔料 ，在申請上市許可時才要求相應輔料關聯審評審批 。

4.2 增加我國藥典收載的輔料品種數量 、允許根據特定製劑的需求對輔料標準進行調整 、推行中國藥典適用性證書

從收載輔料的個數看 ，中國藥典2015 年版收載的輔料個數為270 個 ，已經超過日本藥典第16版(133 個) ，基本與歐洲藥典8.5 版(277 個) 持平 ，但與美國藥典38 版(516 個) 還有一定的差距[13] 。建議進一步增加我國藥典收載的輔料品種數量 。

4.3 建立輔料相關信息數據庫，便於製劑企業獲得相關信息選擇輔料

首先建議對總局批準的和省局批準的已有批準文號的輔料進行摸底 ，建立已有批準文號輔料信息查詢係統 ，涵蓋信息包括輔料名稱 、型號 、生產企業 、批準文號 、有效期等信息 ，方便製劑企業選擇輔料供應商 。今後這個數據庫可以與輔料核準編號的數據庫合並 。其次建議總局對已批準的國產和進口藥品中所用輔料的信息進行摸底 ，參考FDA 的非活性成分數據庫(inactive ingredient database ，IID) 的形式[14] ，建立中國的非活性成分數據庫 ，涵蓋信息包括輔料名稱 、批準的給藥途徑及最大用量等信息 ，既為藥物研發提供指導 ，又方便監管部門對在安全用量範圍內的注冊申請進行有依據地受理和審批 。

4.4 盡快出台輔料變更的相關法規和技術要求

建議盡快出台輔料來源 、處方工藝 、質量標準等變更的法規和技術要求 ，簡化輔料變更相關流程 。建議結合關聯審評審批管理的特點 ，根據輔料變更的程度 ，分別采用下列表3 的形式管理 。對於Ⅰ類和Ⅱ類變更 ，允許企業在完成充分研究後可直接實施變更並銷售 ，一方麵避免了浪費 ，另一方麵也會極大提高企業進行改良的積極性 ，進而持續提高輔料質量和藥品質量 。

4.5 建議修訂《藥品管理法》時單獨設立輔料章節 ，並出台輔料質量協議指南

輔料作為藥品的重要組成部分之一，輔料的質量直接影響藥品的質量 ，建議在修訂《藥品管理法》時 ，單獨設立輔料章節 ，要求輔料生產企業自輔料獲得核準編號後 ，按照申報的工藝進行生產 ，並要求輔料發生改變處方 、工藝、質量標準等影響產品質量的變更時 ，輔料企業應主動開展相應的評估 ，及時通知藥品生產企業 ，並按要求向食品藥品監督管理部門報送相關資料 。

4.6 建議輔料監管引入第三方審計機構 ，CFDA 加強對審計公司的監管

134 號文明確規定了輔料生產企業對其產品質量負責 ，並應配合製劑生產企業開展供應商審計 ，而製劑企業應加強對輔料供應商的審計 。但實際操作中存在較大問題 ：一方麵 ，一家製劑企業有多個製劑品種 ，每個製劑品種涉及多種輔料 ，如果要對所有輔料供應商進行審計 ，工作量巨大 ；另一方麵 ，一家輔料企業有多個輔料品種 ，每個輔料有多家製劑企業客戶 ，如果每家製劑企業都來審計 ，也會影響輔料企業日常工作 ，使輔料企業無暇應對 。因此 ，一方麵製劑企業加強供應商審計能力建設 ，另一方麵迫切需要獨立於輔料企業和製劑企業的第三方審計機構完成輔料供應商的審計工作 。建議輔料監管引入第三方審計機構 ，CFDA 加強對第三方審計機構的監管 ，建立誠信製度 。

4.7 建議國家出台鼓勵輔料行業健康發展的措施

《國務院辦公廳關於促進醫藥產業健康發展的指導意見( 國辦發〔2016〕11 號)》提出了“發展技術精 、質量高的醫藥中間體、輔料 、包材等配套產品 ，形成大中小企業分工協作 、互利共贏的產業組織結構”[ 15] ，《國家藥品安全“十三五”規劃》明確提出了“提高藥用輔料整體水平 ，擴大品種覆蓋麵” 、“修訂藥用輔料的安全性評價指導原則” 、“修訂藥用輔料標準200 個”等與輔料相關的規劃要求[ 16] ，均是為了進一步提高輔料質量 ，鼓勵輔料行業健康發展 。因此 ，建議利用仿製藥一致性評價對輔料要求和輔料關聯審評審批的契機 ，如從稅收 、政府資助等角度出台鼓勵企業對輔料進行持續研發和升級的相關措施 ，切實提高我國輔料質量 ，促進輔料行業健康發展 。

5 結語

輔料的質量直接影響藥品的質量 ，輔料的監管是藥品監管的重要內容 ，輔料監管政策的改革不僅影響輔料研發生產和輔料行業的發展 ，更影響製劑研發生產和製劑行業的發展 。輔料審評審批改革剛剛落地，希望業界和監管機構共同努力 ，進一步提升輔料質量 、完善監管措施 ，形成有利於輔料和製劑行業持續健康發展的完善的監管製度 。